间充质干细胞治疗新型冠状肺炎的潜在机制及研究进展
撰文│何斌
编辑│陈圆圆 郑天慧
审校│汤红明
何斌
■ 同济大学附属东方医院
干细胞基地办公室主管
2019年12月，我国武汉部分医院陆续发现了数例不明原因肺炎病例，经过深度测序与病毒株分离鉴定，现已证实为一种新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染病——COVID-19。经过前期临床观察发现，COVID-19具有较强的传染性与致病力，其导致的新型冠状病毒肺炎是一种严重危害公共卫生安全的新发传染病。截至2020年3月，新冠肺炎疫情已呈现全球爆发态势。3月11日，世卫组织（WHO）总干事谭德赛正式宣布将新冠肺炎列为全球大流行病。新冠肺炎是全球面临的公共卫生和临床救治难题，特别是对于重型新冠肺炎患者缺乏有效治疗手段，病亡率超过了50%，而且存在肺纤维化等严重后遗症。
国家领导人和主管部门高度重视应对新冠疫情的科研攻关，干细胞技术已成为新冠肺炎最后攻坚的有效方法。国家科技部在联防联控新闻发布会上多次通报了干细胞技术临床研究治疗效果，其安全性和有效性均得到证实，而且有多名重型新冠肺炎患者通过干细胞技术治疗后出院。习近平总书记考察新冠肺炎防控科研攻关工作时强调：提高治愈率，降低病亡率，最终战胜疫情，关键要靠科技；要采取恢复期血浆、干细胞、单克隆抗体等先进治疗方式，提升重症、危重症救治水平。
01
COVID-19致死原因
分析死亡病例的临床特征及年龄结构，发现多以老年人及合并基础病的患者为主。其致死原因除合并症以外，最主要致死原因一方面是COVID-19感染所导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），另一方面是老年人基础免疫功能差，在应对新型冠状病毒感染时，难以形成有效的抗病毒反应。COVID-19感染肺泡上皮细胞后对肺泡上皮屏障的直接破坏损伤，以及感染激发的全身炎症反应对肺泡-毛细血管屏障的破坏，造成肺泡渗出性炎和间质炎，肺泡上皮细胞增生和透明膜形成，肺组织水肿是导致ARDS发生的重要致病机制。因此，如何积极有效地调控机体炎症反应，遏制机体肺部炎性渗出水肿、改善氧合、减轻脏器损伤，同时有效提升这类患者的基础免疫功能及机体内抗病毒的免疫应答，就成了救治重型COVID-19患者的关键。
此外，部分患者免疫系统异常激活，出现细胞因子风暴综合征也是导致肺脏等器官严重损害和死亡的重要原因之一，而且病毒性肺炎病毒后期遗留下来的肺间质纤维化仍具有较高的致残率。所以，在选择合适的治疗方案时还必须考虑如何预防或治疗可能发生的后遗症。
02
间充质干细胞可能的作用机制
间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC）是近年来发现的一类具有自我复制能力的细胞，具有多向分化潜能，并可有效调节免疫效应细胞、调控炎症反应及促进损伤修复。其取材简单、容易扩增、免疫调节能力强，是理想的干细胞来源。前期研究表明，MSC具有重要的免疫调控与损伤修复调节的作用，主要通过4个方面的作用来治疗病毒性肺炎。
一是功能细胞修复。MSC可以减少受损老化肺泡上皮细胞、成纤维细胞等端粒的磨损，来延缓肺部疾病的进展，改善肺功能。
二是免疫调节作用。通过旁分泌细胞因子，抑制细胞因子风暴，降低过激免疫反应对人体器官造成的损伤，同时减少激素的使用降低因此而产生的副作用。如MSC可通过关闭免疫细胞活化的TNF-α途径来减轻炎症， 并抑制或禁止T细胞反应来预防细胞因子风暴。MSC对巨噬细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞、DC细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞进行重编译，以抵抗败血症。
三是支持修复作用。MSC通过静脉输注进入人体后，部分聚集在肺部，可减少氧化应激，分泌细胞营养因子如KGF、HGF、GM-CSF、Ang-1等，抑制诱导成纤维细胞分化的Wnt-3a 和TGF-β1并破坏其促纤维化作用，改善肺部细胞微环境、保护和修复肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。
四是预防作用。使用糖皮质激素治疗的重型/危重型COVID-19患者，常伴随激素性股骨头坏死，此外还会激活经典的 TLR4 炎症信号转导通路，释放大量炎症因子，如 TNF-α、IL-1和 IL-6等。MSC的特异性迁移归巢特性使回输的MSC可随血循环进入股骨头内，黏附于骨小梁表面成骨分化，修复糖皮质激素导致的骨损伤。另一方面，MSC可释放外泌体促进新骨生成。
干细胞主要是对重型患者起支持作用，是一种非特异性疗法。重型患者首先要面对免疫系统的紊乱和自身器官的损伤，MSC虽然不是直接消灭病毒，但可能有助于缓解炎症反应，改善肺功能，提高重型患者的生存率。
03
MSC治疗新冠肺炎的研究进展
新型冠状病毒感染疫情发生后，国家科技部紧急启动了一系列应用干细胞治疗新冠肺炎的应急科技攻关项目。
为了规范干细胞治疗新冠肺炎的临床研究与应用，3月10日，中国细胞生物学学会干细胞生物学分会和中华医学会感染病学分会联合发布了《干细胞治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）临床研究与应用专家指导意见》。针对CAStem细胞药物和MSC治疗技术用于新型冠状病毒肺炎救治，为进一步提升干细胞救治新冠肺炎的科学性和规范性，提供指导意见。
在3月17日国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部生物中心主任张新民表示，干细胞可以有效降低新冠病毒在患者体内引发的剧烈炎症反应，减少肺损伤，改善肺功能，对肺部进行保护和修复，对减轻患者的肺纤维化具有积极作用。张新民表示，新冠肺炎疫情发生以来，科研攻关组第一时间启动了干细胞治疗新冠肺炎临床研究应急攻关项目，包括全球首个获批开展治疗新冠肺炎临床试验的干细胞药物以及完成严格的第三方检测获批开展临床研究的MSC制剂。研究团队都经过了扎实的临床前研究和质量检定，具有良好的安全性。
在前期临床研究的基础上，截至3月17日应急科研攻关项目支持的王福生院士团队、周琪院士团队、刘中民教授团队均已入驻武汉，开展对（危）重型患者的临床研究与治疗，已经治疗了64位患者。结果显示，干细胞治疗新冠肺炎患者安全、有效，能够使重型、危重型患者呼吸困难很快得到缓解或者停止加重。在临床表现、呼吸功能、影像检查等方面均实现好转，一般8~10天可以达到治愈水平。另外，干细胞对于肺纤维化进程的阻断以及促进肺部损伤修复的作用，显示其对于防止肺纤维化、改善患者远期预后具有独特的优势。
湖北、湖南、云南、天津、重庆等多地开展了干细胞治疗新冠肺炎重型的临床研究或将干细胞项目纳入当地紧急攻关项目。武汉泰康（同济）医院、协和江南医院（江夏区第一人民医院）、武汉大学人民医院、武汉市金银潭医院、天津市海河医院、黄冈市罗田县人民医院、娄底市中心医院都有开展相关临床研究的报道。
干细胞技术有望成为应对COVID-19的新策略，为重型/危重型COVID-19患者的临床救治提供新的方法与思路，同时为其他病毒性重症肺炎的临床救治提供重要参考。
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